El envejecimiento es un proceso multifactorial que tiene lugar durante la última etapa del ciclo vital y que se caracteriza por la disminución progresiva de la capacidad funcional en todos los tejidos y órganos del cuerpo, y de la consiguiente habilidad de ajustarse a estímulos ambientales.
- La célula esta programada para envejecer. Esto se explica a través de los genes reguladores y el acortamiento de los telómeros en donde probablemente reside nuestro “reloj biológico”.
- El daño celular aumenta a medida que envejecemos y los mecanismos para protegernos disminuyen. El stress oxidativo y la glicosilación son ejemplos de ello.
- La célula esta programada para morir tarde o temprano. La inducción espontánea de apoptosis en el envejecimiento es el ejemplo mas claro de ello.
La comprensión de los mecanismos precisos por los cuales ocurre el envejecimiento es uno de los grandes problemas aún no resueltos por la biología moderna. Esto es debido quizás a que se trata de un proceso extremadamente complejo que involucra distintos tipos de células e interacciones celulares y que resulta a su vez de la suma de muchos factores, internos y externos al organismo. Sin embargo, si se estudia en detalle qué es lo que ocurre en la célula durante los sucesivos ciclos de división, pueden encontrarse algunas pistas para comprender los elementos que contribuyen a este fenómeno.Todas las células del cuerpo, a excepción de los gametos sexuales y las neuronas, después de nacer, se multiplican por división mitótica. En este proceso, cada célula duplica su material genético y lo distribuye en las dos células hijas, que son, al menos en teoría, genéticamente idénticas a la célula madre. Sin embargo, si cultivamos células in Vitro, el número de veces que pueden multiplicarse es limitado y no supera las 40 a 60 divisiones. Lo que ocurre es que en determinado momento las células dejan de dividirse e ingresan en un estado irreversible denominado senescencia, en el cual no pueden volver a multiplicarse y que inevitablemente las lleva a la muerte. ¿Pero qué es lo que determina cuándo la célula entra en estado de senescencia?
El reloj mitótico: Hace más de treinta años Hayflick y Moorhead describieron que los fibroblastos tienen una capacidad limitada de replicación en cultivo (5-7). Otros tipos de células, tales como células epiteliales, mioblastos, astrocitos, y linfocitos presentan también una capacidad limitada de proliferación (8-10). Estas observaciones llevaron a enunciar una hipótesis de que las células somáticas normales tenían un “Reloj Mitótico” que cuenta el número de divisiones, y que las células pierden su capacidad proliferativa tras un número crítico de divisiones. La máxima capacidad de división en cultivo de células somáticas humanas de donantes jóvenes oscila entre 50 y 100 duplicaciones, y este límite (conocido como Límite de Hayflick) se reduce a medida que la edad del donante aumenta, presumiblemente debido a la historia replicativa de las células in Vivo. Cuando una célula agota su capacidad normal de replicación, adquiere un estado de senescencia celular asociado a un bloqueo irreversible del crecimiento. Es por esto que el momento en el cual la célula ingresa al estado de senescencia no depende de un tiempo cronológico o metabólico sino del número de divisiones celulares que han tenido lugar. Cuando se estudiaron más precisamente algunos de los elementos que cambian de generación en generación en estas líneas celulares se observó que un parámetro crítico para que la célula entre en estado de senescencia es la longitud de los telómeros.
Los telómeros (del griego telos, final, y meros, componente): Los telómeros son las regiones de los extremos de los cromosomas, aparecen con los vertebrados hace unos 400 millones de años y están compuestos de secuencias repetitivas de ADN que no codifican para ningún gen en particular. Una de sus funciones esenciales es la de proteger al resto del cromosoma de la degradación y de la unión de los extremos del ADN entre sí por enzimas reparadoras. Si bien la célula duplica su ADN previamente a la división no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del telómero y, como resultado, el telómero se hace más corto en cada replicación, perdiéndose alrededor de 50 a 200 nucleótidos en cada ciclo de división celular.
El desgaste del telómero con la sucesión de ciclos celulares, impide su función protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, aparecen errores en la segregación durante la mitosis, anomalías genéticas y diversos tipos de mutaciones. Las células que presentan estos defectos, no solo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables, activándose los procesos de muerte celular programada.
En la mayor parte de las células somáticas con envejecimiento “normal” la actividad de la telomerasa está reprimida y, por tanto, la división celular se suprime. Se ha sugerido que en estas células se activa un gen supresor de tumores (p53), que bloquea la proliferación celular, protegiendo contra el cáncer en etapas tempranas y medias de la vida, pero haciendo inevitable el envejecimiento. Es decir, la regulación génica de la telomerasa permite explicar el envejecimiento celular por pleiotropía antagonista (genes de acciones múltiples, simultáneas o sucesivas en el tiempo), de manera que la acción beneficiosa temprana del gen sería mantener libre de cáncer somático a los individuos durante el desarrollo y la reproducción, mientras que el coste sería el envejecimiento celular, el aumento de riesgo de tumoración y la muerte en etapas avanzadas del ciclo vital.
La Telomerasa (TERT): Es una transcriptasa reversa que sintetiza DNA a partir de un molde de RNA. Se trata de una ribonucleoproteina que contiene en su molécula la secuencia AAUUCCC capaz de crear e insertar los fragmentos TTAAGGG del telómero que se pierden en cada división. De hecho, cuando se modifican genéticamente células que no sintetizan la telomerasa para que lo hagan, estas células se dividen un 50 % más que las células que no expresan esta enzima. Esto apoya fuertemente la teoría de que es la longitud de los telómeros el determinante para ingresar en el estado de senescencia. En 1998, Bodnar y sus colaboradores introdujeron en dos tipos de células humanas normales, telomerasa-negativas, el gen que codifica la telomerasa. En contraste con las células normales que mostraban senescencia y un acortamiento de los telómeros, los clones expresando la TERT mostraron telomeros elongados, se dividían vigorosamente y mostraron una reducción de la beta-galactosidasa, un biomarcador de la senescencia. Las células transformadas para expresar la TERT mostraron un cariotipo normal y su longevidad ha superado la normal en más de 20 divisiones. 
Radicales libres, productos de glicosilación no enzimática y envejecimiento
El oxígeno molecular es fundamental para el metabolismo energético y la producción de energía, pero también produce restos muy reactivos que pueden dañar los tejidos. Cada célula del organismo humano está expuesta cada día a unos 10.000 impactos oxidativos (Rusting, 1995). Durante las primeras etapas del ciclo vital, en el proceso de respiración celular el 1% del oxígeno utilizado en las mitocondrias se transforma en radicales libres como iones superóxido, que se limpian con bastante eficacia hasta llegar a la edad mediana; en condiciones normales tanto la célula como la mitocondria son capaces de neutralizar estas sustancias utilizando diferentes mecanismos de regulación enzimática (superóxido dismutasa, catalasa, ácido ascórbico etc.). Si a pesar de los controles algún daño ocurre, la célula tiene mecanismos de reparación dependiendo de la estructura afectada, generalmente los radicales libres afectan ácidos nucleicos y sustancias lipoides las cuales son reparadas por proteasas, lipasas y recambio lisosómico, solo en casos extremos las estructuras que no pueden ser reparadas son destruidas.
Cuando la célula envejece, la mitocondria produce una mayor cantidad de radicales libres y los mecanismos de regulación son deficientes, los daños son más marcados y la reparación celular se hace más difícil. De nuevo, los mas afectados son los encargados de transmitir la información genética de la célula en caso de células en replicación, o las estructuras reguladoras de la fisiología celular en caso de células no replicativas. En este proceso descrito por Beckman como el círculo vicioso de la oxidación la consecuencia final será que la célula envejece y en algunos casos muere. Se plantea también que pequeñas cantidades de los radicales libres de oxígeno pueden tener una cierto papel en la regulación de la expresión génica durante las etapas previas a la vejez. El ADN-mitocondrial codifica para una docena de proteínas que la mitocondria necesita para su funcionamiento; su capacidad para generar energía disminuye con la edad, a causa de los radicales libres, ya que las mitocondrias son la principal fuente de radicales libres en el organismo y el ADN-mitocondrial es especialmente vulnerable a la agresión oxidativa porque carece de histonas.
Además del transporte mitocondrial de electrones, las fuentes más importantes de radicales libres de oxígeno son el metabolismo de peroxidación de ácidos grasos, las reacciones del citocromo P450, y las células fagocíticas, aunque también existen numerosos enzimas capaces de originar ROS tanto bajo condiciones normales, como patológicas. Se ha sugerido que las principales dianas atacadas por los radicales libres son las membranas celulares y el genoma. El genoma nuclear y el mitocondrial son especialmente vulnerables frente al daño producido por la acumulación de radicales, y el envejecimiento resulta por acumulación de este daño no reparado. Recientemente se ha sugerido que el oxido nítrico (generado por la enzima nítrico-oxido-sintetasa) y otros óxidos del nitrógeno conocidos como radicales libres de nitrógeno (RNS) pueden contribuir a la peroxidación de lípidos (Drew y Leuwenburg 2002), que aumenta con la edad. Aunque su papel en el proceso de envejecimiento no está demostrado, es interesante recordar que las membranas celulares del sistema nervioso son muy ricas en lípidos y por tanto sensibles al ataque de ROS.
Algunos autores consideran que el envejecimiento, puede ser resultado también de metabolismo alterado de la glucosa por glicosilación no enzimática. La glucosa es el azúcar menos reactivo de nuestro organismo, pero el más abundante, por lo que tiene mayor efecto potencial sobre las proteínas. La glucosa se une normalmente a las proteínas en un lugar específico sobre moléculas determinadas y con un fin concreto; esta unión funcional se llama “unión enzimática”. Existen uniones no enzimáticos, llamadas “reacciones de Maillard” o de “oscurecimiento”, que añaden glucosa al azar sobre cadenas polipeptídicas; esto desencadena una serie de reacciones químicas que culminan en la formación y acumulación de enlaces cruzados entre moléculas proteicas próximas. Inicialmente son productos inestables, pero se transforman en los llamados productos Amadori, de naturaleza más estable, que se deshidratan lentamente dando lugar a formas irreversibles conocidas como “productos finales de glicolisación avanzada” (PFGA), que parece juegan un papel importante en los procesos de envejecimiento y degenerativos de algunos tejidos. Los diabéticos tienen concentraciones de productos Amadori dobles y triples que los no diabéticos. La formación de cataratas y la transformación del colágeno con la edad pueden ser también resultado de glicosilación no enzimático.
Suicidio celular y envejecimiento
La muerte celular puede ocurrir de dos maneras, por necrosis o por muerte celular programada o “apoptosis”. El término apoptosis viene del griego y significa “caída de las hojas”, al activarse diferentes mecanismos intra y extra celulares, las células inician un proceso nuclear de fragmentación para luego englobar los organelos citoplasmáticos, la célula apoptótica es entonces fagocitada por los macrófagos.
La apoptosis es un proceso fisiológico y ocurre en todos los tejidos del cuerpo. Es una manera de mantener la forma y la función de los órganos así como de eliminar células defectuosas o malignas. Lo que ha sido demostrado y actualmente es un interesante campo de investigación, es que la apoptosis ejerce un papel importante en el envejecimiento de varios órganos para mencionar solo algunos existe apoptosis en el cerebro, en el hueso o en el sistema inmune.
El exceso de apoptosis lleva también a patología, es el caso de la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer y aun en la arteriosclerosis nueva evidencia ha demostrado que la apoptosis juega un importante papel en su fisiopatología. En el envejecimiento normal, la activación de apoptosis es producto de diferentes estímulos ya sea que lleguen a través de interleukinas u hormonas o por daño celular por oxidación o tóxicos. Como un ejemplo, en el hueso los osteoblastos empiezan a ir a apoptosis con mayor frecuencia a medida que se envejece lo que podría explicar la llamada osteoporosis tipo II u osteopenia involutiva. Aunque no es claro el gatillo que desencadene la muerte celular existen evidencias de que la activación del Fas o del bcl2 lleve a la muerte de estas células. Las vías de la apoptosis están claramente descritas pero queda aun mucho por investigar en el área de posibles desencadenantes de la apoptosis durante el proceso del envejecimiento.
